欧洲血脂管理的风向标——2017 EAS共识专家访谈
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编者按:在最近召开的欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)2017年年会上,EAS发布了低密度脂蛋白导致动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的共识声明。该共识对200余项不同类型研究进行的荟萃分析一致证实,低密度脂蛋白(LDL-C)绝对水平与ASCVD风险呈显著的剂量依赖性对数线性相关,且随暴露于LDL-C的时间延长,风险升高。遗传学研究和随机干预试验亦一致证实,通过任何机制降低血浆LDL颗粒浓度均可获得与LDL-C绝对降低成比例的ASCVD风险降低。该共识发布引发了全球血脂领域的广泛关注,《门诊》杂志邀请首都医科大学附属北京安贞医院刘宇扬教授主持,请我国心血管领域的知名专家复旦大学附属中山医院钱菊英教授和中南大学湘雅二医院彭道泉教授从不同角度深入解读该共识的发布背景、亮点并探讨其对血脂理论和临床实践的可能影响。

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近年来随着非他汀类药物临床研究进展,国内外血脂指南也在不断更新,2016年刚刚发布了ESC/EAS血脂异常管理指南,您能否谈一下为何EAS会在如此短的时间间隔内又发布了低密度脂蛋白导致动脉粥样硬化性心血管疾病的共识声明?



彭道泉教授: 尽管目前已经有非常多的证据证实富含胆固醇的LDL和其他包含apoB的脂蛋白与ASCVD发展直接相关,但仍有一部分人对LDL-C与ASCVD发展之间的因果关系有所怀疑。此外,由于证实LDL-C与ASCVD因果关系的干预研究多数是由他汀药物完成,有些学者认为只有他汀降低LDL-C才能更好地降低ASCVD风险,甚至有不少专家认为他汀多效性在降低ASCVD中起作用。因此有必要尽快统一认识,确定LDL-C是导致ASCVD的关键,而降低LDL-C是不同降脂药物产生ASCVD获益的根本,不同方式降低同样幅度LDL-C产生相同的心血管获益。这一共识是2016ESC指南的重要补充和纠正,为ASCVD的“胆固醇原则”划定了最后的基调,为制定新的降脂治疗指南提供重要参考,并为新药审批的监管机构提供指导。


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作为我国血脂领域的知名专家,您认为EAS这项新共识中有哪些值得临床医生关注的亮点、提法或推荐?该共识相对2016年ESC/EAS指南有哪些主要更新点?



彭道泉教授: 2016 ESC/EAS指南指出TC和LDL-C水平降低带来相应的梯度性CVD风险降低。而EAS共识指出,LDL-C水平与心血管风险呈剂量依赖性对数线性相关,LDL-C是ASCVD的致病因素,与AS存在因果关系。

2016 ESC/EAS指南认为将LDL-C降低到尽可能低的水平可能是恰当的,在CV极高危的患者中强化降脂的绝对获益更大。而EAS共识明确指出,无论患者CVD风险大小,以LDL受体为主要靶标的药物(如他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂等)所获得的LDL-C水平越低,临床获益越大。

2016 ESC/EAS指南将ACS和PCI患者单独列出,推荐入院后早期给予负荷量他汀治疗,仍然认为大剂量他汀短期应用可获得额外益处,也间接认同他汀降脂外效应能产生心血管病保护。而EAS共识对基因流行病学研究结果进行了系统回顾,认为不同途径降低同等幅度LDL-C在风险降低方面无差异,降低LDL-C所产生的心血管风险降低比例取决于治疗后LDL-C绝对降幅以及治疗持续时间。


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该共识中提到,近年来的非他汀类药物研究IMPROVE-IT、SHARP研究都提示,在LDL-C降幅相同的情况下,他汀和依折麦布联合应用与单用他汀在心血管获益方面具有等效性。既然如此,在临床实践中为患者选择适合的降脂治疗策略时,我们如何做出选择?



彭道泉教授: 鉴于非他汀类降脂药物与他汀联合与单用他汀相比同等幅度LDL-C降低的情况下,在风险降低方面并无差异,因此在选择降脂策略时,我们只需要考虑三个问题,首先要考虑的就是降脂的有效性,这是实现强化降脂更多获益的关键和前提,众所周知,受限于他汀6%原则,他汀常规剂量翻倍所能带来的新增LDL-C降幅在6%左右,在他汀基础上加依折麦布可进一步降低LDL-C约25%, 相当于他汀增加剂量8倍以上。其二,安全性,这是患者能够持续治疗的重要保证。强化降脂获益与持续时间密切相关,时间越长获益越大。通过增加他汀剂量强化降脂会导致他汀的不良反应显著增加,不良反应是导致他汀治疗脱落的一个很重要的原因。而依折麦布通过肠道吸收和代谢,联合常规剂量他汀的良好安全性已经在临床试验中得到证实,因此,联合治疗是今后强化降脂的趋势。最后还要关注治疗的成本-效益,这是影响降脂治疗依从性的另外一项重要因素。国外同种他汀不同剂量价格相同,剂量增加不增加费用,而中国剂量翻倍则费用翻倍。研究显示10 mg他汀+10 mg依折麦布相当于80 mg他汀的降脂幅度,那联合治疗可明显降低(减少75%)强化降脂治疗的费用。中国依折麦布药物经济学评价结果显示:较他汀单药剂量加倍,中国患者使用依折麦布和他汀联合治疗的性价比更高。


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从EAS共识出发,结合我国血脂异常管理指南的危险分层,您认为在我国的临床实践中哪些患者需要接受强化降脂治疗?



钱菊英教授: EAS共识解除了血脂领域中的一些疑虑,明确了LDL-C与ASCVD之间的因果关系,进一步支持了胆固醇原则。EAS共识明确指出,降低LDL-C所带来的绝对风险获益取决于基线ASCVD风险、基线LDL-C水平、LDL-C的绝对降幅以及降LDL-C治疗的持续时间。可见基线ASCVD风险越高的患者越能从LDL-C降低中获益。根据我国2016年血脂异常防治指南的危险分层,所有ASCVD患者直接被列为极高危患者,是目前明确可以从强化降脂治疗获得更多益处的人群。欧洲指南将ACS患者作为特殊人群单独列出加以推荐,而实际上ACS患者隶属于ASCVD这种极高危人群,我们在临床实践中按照指南对极高危人群的推荐对ACS患者进行强化降脂治疗即可,无需再单独列出。


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对需要进行强化降脂治疗的患者,我们应该如何选择具体的强化降脂策略?需要考虑哪些因素?您如何看待联合治疗如依折麦布联合他汀这种降脂策略?



钱菊英教授: 强化降脂通常指可使LDL-C降低≥50%的降脂治疗。EAS共识提示,无论通过何种机制,只要能够达到同等幅度的LDL-C降低,就可以实现相似的心血管获益。因此选择强化降脂策略时,我们首先要考虑的是要达到所需要的降脂强度。他汀类药物在ASCVD防治中处于基石地位,但仍有不少患者单用他汀(能耐受的剂量)不能达到50%以上的降幅或LDL-C<70 mg/dl的目标,这些患者无疑应该联合应用非他汀类药物如依折麦布或PCSK9抑制剂。依折麦布联合常规剂量他汀可轻松实现LDL-C≥50%的降脂幅度,为临床上提供了一个更加有效的新型强化降脂策略。PCSK9抑制剂是很好的降LDL-C的药物,目前的临床研究也已经证实其降低心血管事件的获益,但目前这类药物价格昂贵且国内尚未上市。

EAS共识指出,降脂治疗的获益还与降脂治疗持续时间相关,时间越长,获益越大,因此诸如ACS这类极高危患者一经诊断应即刻给予强化降脂治疗,并持续进行。为此需要提高患者对降脂治疗的依从性。要提高患者依从性,除提高患者教育质量外,要确保长期治疗的安全性和治疗成本。中国人群对他汀的耐受性相对较差,因为应该更为关注安全性。依折麦布联合常规剂量他汀在降脂治疗中的良好安全性已经得到明确证实。且对中国患者,这种联合较他汀剂量翻倍更为经济,更有利于持久应用,长期获益。


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如EAS共识所示,血浆LDL-C水平与ASCVD风险呈对数线性关系,这意味着LDL-C水平越低越好,目前的证据表明降到30 mg/dl仍然有一致的显著性获益,并没有看到降到什么水平即不再获益的这个拐点。新近,美国内分泌医师协会(AACE)与美国内分泌学会(ACE)联合颁布了血脂异常管理与心血管疾病预防共识声明。新共识最大的看点之一就是进一步下调了超高危患者胆固醇治疗目标值至55 mg/dl。您如何看待对于极高危患者LDL-C降得更低一些更好这个观点?




钱菊英教授: Lower is better的提法已经存在多年,曾经有过很多争议和讨论。EAS共识将最新的血脂研究如FOURIER研究等纳入荟萃分析,指出LDL-C与ASCVD风险呈对数线性关系,支持了胆固醇水平低一些好一些的观点。事实上,我国学者葛均波院士去年就提出了将血脂降至新生儿水平的观点,这与FOURIER研究所证实的LDL-C水平降至30 mg/dl仍显著获益的结果从某种程度上不谋而合。我国2016成人血脂异常防治指南指出极高危患者LDL-C基线在目标值70mg/dl以内者,LDL-C仍应降低30%左右,这意味着这部分患者的LDL-C水平降至50 mg/dl以下。结合最新研究结果及EAS共识,对极高危患者的普遍LDL-C目标值推荐或许可以考虑较目前70 mg/dl更低一些,患者的获益也是最大的。



刘宇扬教授总结

最新发布的EAS共识相对2016 ESC/EAS指南做出了一些更新,肯定了LDL-C与ASCVD之间存在因果关系,且有累积效应;随着LDL-C降幅增加,CVD风险降低越大,肯定了LDL-C水平越低越好的理念;并特别强调了在相同LDL-C降幅的情况下,不同降脂策略所带来的CVD风险降低并无差异。当前国内外指南中的危险分层在一线医生中应用仍然显得有些复杂,临床指导性比较局限。综合国内外证据和中国临床现状来看,在ASCVD人群中使用降脂药物已是普遍的共识,需要进一步明确的地方其实就是何时应该选择积极的降脂策略。胆固醇原则大大简化了我们的降脂策略选择,所需要考虑就是疗效、安全性和经济性这样三个比较常规的因素,依折麦布联合中等强度他汀显然在这三个方面均有着较为明显的优势,这无疑也是2016中国血脂指南积极推荐联合治疗的原因所在。ASCVD极高危患者可从积极的降脂治疗中得到更多获益,这样直接把清晰的危险分层与优选的降脂策略划上了等号,对于优化我国的血脂管理策略、提高LDL-C达标率具有着较强的实践指导意义。




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