血小板无力症治疗的现状和展望
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血小板无力症治疗的现状和展望



医脉通导读

血小板无力症是一种较少见的遗传性出血性疾病,发病率约为1/50万。本病由Glanzmann首先报告,故称为Glanzmann' s thrombasthenia (GT)。


发病机制

由于血小板膜糖蛋白(GP)(整合素αⅡb/β3)基因突变导致GPⅡb或GPⅢa结构异常,使GPⅡb/Ⅲa复合物合成、转运、表达和(或)功能障碍。GPⅡb/Ⅲa是纤维蛋白原的受体,可与血管性血友病因子(VWF)以及纤维结合蛋白(fibronectin )等黏附蛋白结合。在血小板活化时膜表面GPⅡb/Ⅲa结构改变,暴露出纤维蛋白原受体,结合纤维蛋白原和VWF,介导血小板聚集。当血小板膜GPⅡb/Ⅲa缺乏或有质的异常时,纤维蛋白原不能结合到血小板表面,因此血小板对各种诱导剂无聚集反应,从而影响了正常止血过程。血块收缩需要完整的GPⅡb/Ⅲa受体,故患者常有血块退缩异常。


临床表现

出血,包括皮肤黏膜出血、外伤与各种手术过度出血,女性患者几乎都有月经过多,月经初潮时往往有大出血,产后也易发生严重出血。GT患者的出血倾向差异很大,部分患者可能发生致命性出血。


治疗

1.  一般治疗

目前对GT或其他遗传性出血性疾病尚无特效治疗。患者应注意口腔卫生,避免外伤与剧烈运动,避免服用抗血小板药物、阿司匹林和非甾体消炎止痛药。对慢性失血而致的营养性贫血应补充铁剂。鼻出血或局部出血可使用明胶海绵、纤维蛋白封闭剂与外用凝血酶压迫止血。抗纤溶药物(氨甲环酸类)对轻度黏膜出血(如鼻出血)与月经过多有效,在手术或明显出血时合用抗纤溶药物有加强止血的作用,口腔出血时也可用氨甲环酸含漱。去氨加压素(DDAVP)等其他药物无明显止血作用。


2.  血小板输注


血小板输注可补充正常血小板,在一般止血无效时是控制GT患者出血的主要治疗措施;患者在创伤、手术或分娩时亦需输注血小板预防过量出血。但30%~70%的GT患者在接受血小板输注后可能产生抗HLA和(或)抗GPⅡb/Ⅲa抗体,导致血小板破坏与血小板输注无效。一项国际调查表明,23例血小板输注无效的GT患者中,有17例产生抗血小板同种抗体。选用HLA相合的供者或用同一供者可减少血小板输注无效的机会。用去除白细胞的血小板、在输注血小板前先给予静脉丙种球蛋白或血浆置换有一定效果。用蛋白A琼脂糖柱吸附患者血浆可以暂时去除抗血小板抗体,但实际临床应用价值有限。


3.  重组活化因子Ⅶ(rFⅦa )


rFⅦa通过直接活化因子Ⅹ激活凝血系统,主要用于有抑制物的血友病、获得性血友病与因子Ⅶ缺乏症患者出血的治疗。早在1996年就有人报告用rFⅦa成功控制了1例GT儿童的严重出血。rFⅦa对GT有效的机制与rFⅦa结合血小板表面有关,促进因子Ⅸ与因子Ⅹ活化并增强凝血酶的产生。后者一方面促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白,另一方面又可作为信号激活血小板,增加血小板的黏附与聚集,从而达到止血的目的。


Poon等分析了用rFⅦa治疗的59例GT患者,对出血事件的有效率为64%,对预防手术过度出血的有效率为94%。Rajpurkar等对其他40篇病例报告的汇总资料也显示了相同的结果,对出血事件的控制率与预防手术过度出血的有效率分别为69%与96%。在非危急情况下,给予rFⅦa往往可避免血小板输注,因而也降低了产生血小板同种抗体的可能。最近国际GT前瞻性注册组比较了829例次非手术(自发性或创伤)出血事件的治疗效果,单用rFⅦa的止血有效率为91.0%,未发生血栓并发症;合用血小板输注和(或)抗纤溶药物并未见止血作用的增强。作者认为,rFⅦa对控制GT患者非手术出血的有效性与血小板输注相同,并具有很高的安全性。该注册组同时对206例次各种手术进行了分析,对无血小板同种抗体或血小板输注无效的GT患者,单用rFⅦa或合用血小板输注与抗纤溶药物的有效率均为100%;在有血小板同种抗体或血小板输注无效的GT患者,单用rFⅦa的有效率为88.9%,加用抗纤溶药物可进一步提高疗效,而血小板输注的有效率仅为66.7%。


这些结果表明,不管是否存在血小板同种抗体或血小板输注无效,rFⅦa都能减少GT患者的手术出血。英国血友病中心的指南推荐,GT患者小手术(包括拔牙)时可以预防性给予rFⅦa而不必输注血小板。欧洲药物局也已批准,有抗HLA抗体和(或)抗GPⅡb/Ⅲa抗体、曾经或现有血小板输注无效的GT患者,在接受手术或有创性操作时可用rFⅦa治疗。


妇产科GT患者的处理

月经过多是GT妇女最常见的出血表现,往往在月经初潮就有大量出血。症状较轻者可先给予抗纤溶药物,效果不佳时改用孕酮或加用雌激素控制月经。近年来激素宫内节育器的运用逐渐普遍,能明显减少出血量。血小板输注与rFⅦa也对部分病例有效。一般而言,子宫切除与子宫内膜切除只限用于严重出血并且不想再妊娠的妇女。


GT产妇发生出血的危险明显增加,且往往发生在产后1~2周。分娩前应输注血小板或合用rFⅦa与抗纤溶药物,产程第二阶段给予子宫收缩药物,避免用器械助产。在剖宫产时慎用局部麻醉。产后应密切观察出血情况并及时输注血小板。


由于孕妇易产生抗血小板同种抗体并可能经胎盘传至胎儿,造成胎儿血小板减少,胎儿宫内死亡与颅内出血的危险性明显增加。胎儿出生后应检测血小板计数,如血小板减少或有出血表现,需输注ABO与RhD血型相同的血小板(尽可能输注HLA相合的血小板)。


造血干细胞移植(HSCT)与基因治疗

HSCT与基因治疗是治愈GT的希望。在反复严重出血(特别是有抗血小板同种抗体与血小板输注无效)的患者可考虑HSCT。迄今仅有19例HSCT成功治疗GT的报告。造血干细胞来源包括脐血、HLA相同的同胞兄妹、HLA相合的无关供者或家庭成员。值得注意的是,GT患者在接受HSCT后可能产生抗GPⅡb/Ⅲa抗体,导致血小板破坏与输注无效。


GT是单基因遗传性疾病,近十余年来GT的基因治疗已取得了初步成果。Wilcox等首先成功地将αⅡb促进子导入小鼠白血病逆转录病毒载体并转染CD34+细胞,在巨核前体细胞表面表达。他们还用这一方法将β3基因转入2例有β3基因缺陷的GT患者外周血CD34+细胞,培养的巨核前体细胞表达的GPⅡb/Ⅲa水平相当于正常细胞的34%,并具有结合纤维蛋白原与促进纤维蛋白收缩的功能。基因治疗在GT动物实验中也获得了成功。Fang等将人β3基因导入慢病毒载体并转染至缺乏β3基因(β3-/-)小鼠的骨髓细胞,再经尾静脉注入。移植后小鼠的血小板稳定表达鼠GPⅡb与人GPⅢa复合物,对二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素与蛋白酶活化受体4(PAR4)有聚集反应,出血时间缩短。他们又用同样方法将人αⅡb基因导入慢病毒载体,转染犬的造血细胞。移植后犬的血小板表达人GPⅡb与犬GPⅢa复合物,出血减少,出血时间缩短,血小板聚集恢复并使纤维蛋白凝块退缩;这些效果在5年后仍持续存在。这些研究结果令人鼓舞,但在临床实际应用前,尚需解决基因表达量与持续时间的问题,并考虑抗体产生的可能性以及病毒载体致癌危险。


结语

GT是遗传性出血性疾病,目前仍以对症治疗为主,血小板输注仍是出血的一线治疗,但易产生抗血小板同种抗体导致血小板输注无效,成为临床处理的一个极为棘手的问题。这类GT患者在外伤或自发性出血及手术时,选用rFⅦa往往能有效控制大多数患者的出血,这是近年来GT治疗的一个重要进展。对反复发作严重出血的患者可考虑HSCT。基因治疗已在动物实验中获得成功,虽然在临床应用前尚有诸多的问题需要解决,但将是未来治愈GT的方向。


注:本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用


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